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解读肝癌免疫治疗

来源:医声医事 肝肿瘤内科

  原发性肝癌,主要是肝细胞癌,是全球常见的恶性肿瘤。据2018年全球统计,肝癌发病率为85.4万/年,病死率为81万/年。东亚和非洲是肝癌高发区,尤其是中国、日本、韩国。在中国,肝癌有“癌中之王”之称。肝癌通常起病隐匿,早期诊断比较困难,大多数患者同时合并有基础肝病,肿瘤进展迅速,治疗棘手,患者预后不佳
  最新版CSCO肝癌诊疗指南关于晚期肝癌的治疗推荐中指出,对于肝功能较好(Child-Pugh评分≤7分)的患者,一线治疗推荐药物为索拉非尼或仑伐替尼,以及奥沙利铂为主的系统化疗;在二线治疗选择上,瑞戈非尼,PD-1单抗(包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)作为Ⅰ级推荐。除国内CSCO指南外,国外多个权威指南如NCCN,ESAL,ESMO指南都将以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂推荐为晚期肝癌的二线治疗药物。
  首先,我们对PD-1抗体治疗晚期肝癌的原理进行解读。
  从免疫学的角度看,肝脏是一个非常特殊的器官,我们每天吃的食物、蛋白等都需要肝脏代谢,所以肝脏具有强大的免疫耐受功能。肝脏内特殊的抑制免疫反应的细胞群使肝脏成为了免疫豁免器官。然而,对于肿瘤患者,在肝脏微环境中,这些免疫抑制细胞却能帮助肿瘤细胞躲避机体T淋巴细胞的杀伤,导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抗体)能够促进肿瘤微环境中T细胞活化增殖,恢复杀伤性T淋巴细胞的活性,实现杀伤癌细胞的作用。以PD-1抗体为代表的免疫治疗药物已在美国、欧盟、日本等超过60个地区获批,用于治疗肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌等多种癌症类型。
  PD-1治疗晚期肝癌疗效如何?
  从国际多中心II期单臂临床研究Check-Mate040结果来看,使用纳武利尤单抗治疗晚期肝癌肿瘤缓解率为14%~23%(肿瘤缓解率指的是肿瘤缩小或消失),未接受索拉非尼治疗疾病控制率54%,接受过索拉非尼治疗55%(疾病控制率指的是治疗后肿瘤稳定,缩小或消失的人群占总治疗人群的比率)。从生存获益来看,未接受过索拉非尼治疗的患者生存期达到28.6个月,我们都知道晚期肝癌的2年生存率非常低,因此这个结果令人鼓舞,接受过索拉非尼治疗患者生存期也达到了为15个月左右,获益也非常不错。
  是否所有肝癌患者使用PD-1治疗都有效?
  实际上,仍然有很多患者对于免疫检查点抑制剂是毫无反应的,从肿瘤客观缓解率上看,大约20%肝癌患者使用PD-1抗体后会出现肿瘤缩小甚至消失,但仍然有不少患者使用PD-1治疗后出现肿瘤进展。因此,肝癌的免疫治疗策略仍有待改进,很多改善免疫治疗疗效的临床研究正在进行中。
  国产的PD-1抗体和进口的PD-1抗体疗效是否有差别?
  目前,在国内已经上市的PD-1抗体包括进口的纳武利尤单抗(O药)及帕博利珠单抗(K药)。而国产PD-1抗体种类也较多,包括卡瑞利珠单抗,特瑞普利单抗,信迪利单抗等。国产PD-1抗体较进口PD-1抗体在价格上具有显著的优势。而疗效方面,由于各种PD-1抗体之间未进行疗效比较的临床研究,因此目前没有数据证实进口PD-1抗体疗效好于国产PD-1抗体。在PD-1抗体相关肝癌临床研究中,进口或国产PD-1抗体治疗肝癌客观缓解率均在13%-20%左右,没有显著差异。如患者使用国产PD-1抗体治疗疗效不佳,并不推荐其换用进口PD-1改善治疗疗效。
  PD-1抗体治疗肝癌有哪些不良反应?
  从已有的临床经验来看,应用PD-1抗体治疗肝癌还是比较安全的,严重的副作用发生概率较低(<10%)。其中,以皮肤毒性最常见,部分患者可以出现甲状腺功能的异常(甲亢或者甲减),以腹泻为表现的自身免疫性肠炎,自身免疫性肝炎,自身免疫性肺炎,自身免疫性胰腺炎,垂体炎等。此外极少数患者会出现自身免疫性心肌炎,危及生命。目前临床上还没有办法预测哪些患者使用PD-1会出现严重不良反应。因此,肝癌患者在使用这个药物时,需要关注自身出现的药物不良反应,定期随访血常规、肝功能、甲状腺功能,心肌酶和相关激素水平,如有异常,及时至医院处理,避免严重不良反应发生。
  提高肝癌免疫治疗疗效的方法有哪些?
  可以说,目前肝癌治疗已经进入了免疫治疗的新时代。但不可否认,目前免疫检查点抑制剂治疗肝癌疗效仍然有限。近2年来临床研究已证实,分子靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合,能够将免疫治疗有效率提高至30%以上。目前,临床试验证明有效的联合方案包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗,安维汀联合阿替利珠单抗,阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗。而局部消融、化疗、放疗与免疫治疗的联合治疗,也已逐渐在临床开展。有理由相信,以免疫治疗为核心的肝癌综合治疗模式,必将给更多的晚期肝癌患者带来福音。

  

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